The Research Value of Biphasic Registration Quantitative Computed Tomography Emphysema Index in the Evaluation of Mild to Moderate COPD
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摘要:
目的：通过配准的双气相定量CT对轻中度慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者肺气肿定量指标的对比分析，寻找最优肺气肿定量指标。方法：回顾性收集健康体检对照组55例和慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）1级21例，GOLD 2级31例。将CT原始DICOM数据导入“数字肺”分析平台，测定深吸气末LAA％-950和深呼气末 LAA％-910。将呼气相与吸气相CT图像配准，根据阈值法计算出肺气肿区域百分比（PRMEmph％）、功能性小气道病变区域百分比（PRMfSAD％）和正常区域百分比（PRMNormal％）。肺功能指标包括FVC、FEV1％、FEV1/FVC。组间一般资料、CT定量指标和肺功能差异采用独立样本t检验、Mann-Whitney U检验或卡方检验，相关性采用Spearman相关分析。绘制受试者工作特征（ROC）曲线分析CT定量参数对轻中度COPD患者肺气肿的诊断效能。结果：轻中度COPD患者与正常对照组间性别、吸烟指数、FEV1％、FEV1/FVC、吸气相LAA％-950、呼气相LAA％-910、PRMEmph％、PRMfSAD％及 PRMNormal％差异均有统计学意义。吸气相LAA％-950与FEV1/FVC呈负相关，呼气相LAA％-910、PRMEmph％与FVC、FEV1％、FEV1/FVC均呈负相关。ROC曲线分析结果显示吸气相LAA％-950、呼气相LAA％-910及PRMEmph％曲线下面积分别为 0.742、0.861、0.876，其中PRMEmph％指标的曲线下面积最大，对应临界值为9.84％，敏感度76.90％，特异度94.50％。结论：定量CT肺气肿指标吸气相LAA％-950、呼气相LAA％-910及双气相 PRMEmph％都能够客观评估轻中度COPD患者的肺气肿情况，其中PRMEmph％是最优评估指标。
Abstract:Objective: To find the optimal quantitative index of emphysema by comparing and analyzing the quantitative indexes of emphysema in patients with mild to moderate chronic obstruction pulmonary disease (COPD) via registered biphasic quantitative computed tomography (QCT). Methods: We retrospectively collected 55 healthy controls, 21 Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease (GOLD) 1 case, and 31 GOLD 2 cases in our hospital. We imported the CT raw DICOM data into the "Digital Lung" analysis platform and measured the LAA-950% at the end of deep inspiration and the LAA-910% at the end of deep expiration. The expiratory and inspiratory CT images were registered. Then, the percentage of emphysema area (PRMEmph%), the percentage of functional small airway disease area (PRMfSAD%), and the percentage of the normal area (PRMNormal%) were calculated according to the threshold method. Pulmonary function indicators included FVC, FEV1%, and FEV1/FVC. Differences in general data, CT quantitative indexes, and pulmonary function between groups were assessed using the independent sample t-test, Mann–Whitney U test, or chi-square test, and the correlation was analyzed using Spearman correlation. The receiver operating characteristic (ROC) curve was drawn to analyze the diagnostic performance of CT quantitative parameters for emphysema in patients with mild to moderate COPD. Results: There were significant differences in sex, smoking index, FEV1%, FEV1/FVC, inspiratory phase LAA%-950, expiratory phase LAA%-910, PRMEmph%, PRMfSAD%, and PRMNormal% between the mild to moderate COPD patients and normal control groups. The inspiratory phase LAA%-950 was negatively correlated with FEV1/FVC, the expiratory phase LAA%-910 and PRMEmph% were negatively correlated with FVC, FEV1%, and FEV1/FVC. ROC curve analysis results showed that the areas under the curve of inspiration phase LAA%-950, expiratory phase LAA%-910, and PRMEmph% were 0.742, 0.861, and 0.876, respectively. Among them, the area under the curve of the PRMEmph% index was the largest, with a corresponding critical value of 9.84%, a sensitivity of 76.90%, and a specificity of 94.50%. Conclusion: Quantitative CT emphysema index LAA%-950 in the inspiratory phase, LAA%-910 in the expiratory phase, and PRMEmph% in biphasic can objectively evaluate emphysema in patients with mild to moderate COPD, among which PRMEmph% is the best evaluation index.
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原发性眼部淋巴瘤是指病理证实为眼部淋巴瘤，同时没有伴随眼部以外其他部位的淋巴瘤，或既往没有淋巴瘤诊断与治疗史。原发性眼部淋巴瘤较少见，约占所有结外淋巴瘤的5％～10％，占所有眼部肿瘤的10％。病理上多为非何杰金式淋巴瘤，且以B细胞淋巴瘤为主[1-4]。由于较低的发病率，关于原发眼部淋巴瘤影像学特征，文献报道相对较少。
Tunlayadechanont等[5]通过11例眼部淋巴瘤的能谱CT研究，认为相较于眼部淋巴组织增生性疾病，淋巴瘤具有更高的碘密度值；Yuan等[6]通过对36例眼部淋巴瘤的MRI分析，发现MRI联合影像组学对眼部淋巴瘤的诊断具有一定的诊断价值。但影像组学的鲁棒性与实用性一直受到临床与影像医生的争议，目前尚未在临床开展应用。传统的形态学影像特征仍是临床诊疗的重要依据，早期诊断、规范治疗，是影响原发眼部淋巴瘤预后的重要因素之一。但因临床与影像医师对该病的认识尚不足，早期容易被误诊，不同医生、不同个体间的临床治疗存在一定差异性。
基于此，本研究尝试通过回顾性分析，总结该病的发病特点、影像与病理特征，以期为临床早期诊断与个体化治疗提供参考依据。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
通过医院信息管理系统（Hospital Information System，HIS），回顾性分析2015年1月至2022年5月间在国内两家三甲医院诊断与治疗的原发性眼部淋巴瘤。入组标准：①经手术或活检病理证实为眼部淋巴瘤，并有明确的淋巴瘤病理亚分期；②无其他部位同时发生的淋巴瘤，且既往无淋巴瘤诊断与治疗史；③有完整的诊疗资料；④至少有 1种治疗前增强CT或MRI检查。最终共入组82例，其中男性49例，女性33例，年龄18～83岁，中位年龄53岁。
1.2 影像检查
MRI检查采用GE Signa Excite 1.5 T 或 GE Signa Excite HD 3.0 T扫描仪。相控阵头线圈，扫描序列包括平扫T1加权像（T1 weighted imaging，T1WI)及T2加权像（T2 weighted imaging，T2WI）。扫描矩阵384×256，层厚3～5 mm，间隔0.3～0.5 mm，视野18 cm×18 cm，T1WI TR/TE=340～400 ms/8.4～11.4 ms，T2WI TR/TE=2590～3460 ms/108～118 ms，激励次数1～2。
增强扫描包括横断面、冠状面、矢状面，TR/TE=440～700 ms/11.1～11.3 ms，矩阵512×512，层厚3 mm，激励次数2，团注钆对比剂总量15 mL，流率2～2.5 mL/s，动态扫描共6个时相，总扫描时间1 min 25 s。
CT增强检查采用GE Lightspeed 16层或64层螺旋扫描仪，高压注射器经肘前静脉团注非离子型对比剂（300 mgI/mL），总量100 mL，流率2.5 mL/s。管电压120 kV，管电流100 mAs。注射对比剂后30 s开始扫描，层厚3～5 mm。
1.3 病理检查
将手术切除标本或活检标本经10％ 中性福尔马林浸泡24～48 h。然后多点取材、固定、脱水、透明与包埋，经HE染色制成常规病理石蜡切片。免疫组化采用免疫荧光染色法。
1.4 临床与影像特征
1.4.1 临床与病理特征
分析并记录本组原发性眼部淋巴瘤的临床特征，具体包括：眼球突出、眼睑肿胀、疼痛、结膜炎、眼球运动障碍、自觉触及肿物、视力或视野改变、眼睑下垂及眼肌麻痹等。当一位患者同时有多项症状时，需分别记录。
原发性眼部淋巴瘤的病理取材及病理诊断包括：将标本置于10％ 中性福尔马林浸泡24～48 h。然后多点取材、固定、脱水、包埋，经HE染色制成常规病理石蜡切片。免疫组化采用免疫荧光染色法。病理诊断包括是否淋巴瘤及具体亚型、免疫组化等信息。
本组原发性眼部淋巴瘤治疗方法包括：手术、放疗或化疗。如为两种或两种以上治疗方法的联合，需分别记录：包括手术+化疗；手术+放疗；放疗+化疗；手术+放化疗。
1.4.2 影像特征
原发性眼部淋巴瘤的影像特征具体包括：单眼或双眼受累；单发或多发病灶（其中多发病灶包括单眼多发或双眼同时发生的病灶）；肿瘤发生部位（将眼部划分为眼睑、结膜、泪腺、眼球、肌锥、肌锥内、肌锥外7个区，记录肿瘤主体所在部位，多发病灶时记录最大肿瘤的主体所在部位）；生长方式（局限性或浸润性生长）；MRI信号特征（以同层肌肉信号强度作为参照，T1WI及T2WI信号特征分为高、等、低信号3类）；MRI强化程度（以同层肌肉作为参照，分为明显、中等或轻度强化）；MRI强化均匀性（均匀或不均匀）；CT强化程度（以同层肌肉作为参照，分为明显、中等或轻度强化）；CT强化均匀性（均匀或不均匀）；邻近骨质改变。
1.5 统计方法
运用SPSS 22.0软件进行数据分析，计量资料先进行正态分布性检验，对符合正态分布的数据，采用均值±标准差表示；不符合正态分布的数据，采用中位数（四分位数）描述；计数资料采用频数与百分比进行描述。
2. 结果
2.1 临床与病理特征
2.1.1 临床症状
本组原发性眼部淋巴瘤患者临床症状缺乏典型特异性，56例患者表现为多种症状并存。具体包括：眼睑肿胀52例；眼球突出43例；眼睛疼痛34例；结膜炎31例；眼球运动障碍29例，自觉触及肿物25例；视力或视野改变22例；眼睑下垂16例；眼肌麻痹13例（表1）。
表 1 原发性眼部淋巴瘤的临床与影像征象分析Table 1. Analysis of the clinical characteristics and imaging features of primary orbital lymphoma观察指标 例数 观察指标 例数 年龄/岁，中位数（四分位数） 53（32,73） 生长方式（n=82），例数（%） 性别（n=82）,例数（%） 局限性 26（31.7） 男 49（59.8） 浸润性 56（68.3） 女 33（40.2） MRI-T1 WI信号（n=66），例数（%） 临床症状（n=82），例数（%） 等 60（90.9） 眼睑肿胀 52（63.4） 低 6（9.1） 眼球突出 43（52.4） MRI-T2 WI信号（n=66），例数（%） 眼睛疼痛 34（41.5） 高 51（77.3） 结膜炎 31（37.8） 等 15（22.7） 眼球运动障碍 29（35.4） 低 0（0） 自觉触及肿物 25（30.5） MRI强化程度（n=66），例数（%） 视力或视野改变 22（26.8） 明显 49（74.2） 眼睑下垂 16（19.5） 中等 13（19.7） 眼肌麻痹 13（15.9） 轻度 4（6.1） 病理亚型（n=82），例数（%） MRI强化方式（n=66），例数（%） 粘膜相关淋巴组织淋巴瘤 60（73.2） 均匀 59（89.4） 弥漫大B细胞淋巴瘤 13（15.9） 不均匀 7（10.6） 套细胞淋巴瘤 3（3.7） CT强化特征（n=61），例数（%） 滤泡性淋巴瘤 2（2.4） 明显强化 43（70.5） 淋巴浆细胞淋巴瘤 1（1.2） 中等强化 13（21.3） T细胞淋巴瘤 3（3.7） 轻度强化 5（8.2） 单眼或双眼受累（n=82），例数（%） CT强化方式（n=61），例数（%） 单眼 59（72.0） 均匀 51（83.6） 双眼 23（28.0） 不均匀 10（16.4） 单灶或多灶（n=82），例数（%） CT骨质破坏（n=61），例数（%） 单灶 47（57.3） 有 2（3.3） 多灶 35（42.7） 无 59（96.7） 肿瘤主体位置（n=82）,例数（%） 治疗方法（n=82）,例数（%） 结膜区 29（35.4） 手术 9（11.0） 眼睑区 16（19.5） 放疗 14（17.1） 肌锥区 11（13.4） 化疗 7（8.5） 肌锥内区 10（12.2） 手术+放疗 24（29.3） 泪腺区 9（11.0） 手术+化疗 17（20.7） 肌锥外区 5（6.1） 手术+放化疗 8（9.8） 眼球 2（2.4） 放疗+化疗 3（3.7） 2.1.2 病理类型
本组病例中，病理以B细胞淋巴瘤为主，共79例，包括黏膜相关淋巴组织淋巴瘤60例（73.2％），弥漫大B细胞淋巴瘤13例（15.9％），套细胞淋巴瘤3例（3.7％），滤泡性淋巴瘤2例（2.4％），淋巴浆细胞淋巴瘤1例（1.2％）。另有T细胞淋巴瘤3例，包括NK-T细胞淋巴瘤2例（2.4％），T-淋巴母细胞瘤1例（1.2％），具体病例分布见表1。
2.1.3 治疗方法
本组病例中，手术包括全切或局部切除；放疗采用总剂量30～46 Gy，单次剂量1.8～2 Gy，共15～23次；化疗采用CHOP或R-CHOP方案，根据个体具体情况进行4～8周期。其中单纯手术9例（11.0％），单纯放疗14例（17.1％），单纯化疗7例（8.5％），手术+放疗 24例（29.3％），手术+化疗17例（20.7％），手术+放化疗 8例（9.8％），放疗+化疗 3例（3.7％）。
2.2 影像特征
本组病例共有66例（66/82，80.5％）行增强MRI检查，61例（61/82，74.4％）行增强CT检查。其中45例（45/82，54.9％）同时行CT及MRI检查。具体影像特征结果分析见表1。
2.2.1 眼部受累
本组病例中，单眼受累59例（72.0％），双眼受累23例（28.0％）；单发病灶47例（57.3％），多发病灶35例（42.7％）（表1）。
2.2.2 肿瘤主体部位
肿瘤主体位于结膜区29例（35.4%），眼睑区16例（19.5％），肌锥区11例（13.4％），肌锥内区10例（12.2％），泪腺区9例（11.0％），肌锥外区5例（6.1％），眼球2例（2.4％）（表1）。
2.2.3 生长方式
本组病例中，肿物呈局限性生长26例（31.7％），浸润性生长56例（68.3％）。
2.2.4 MRI信号特征
本组共有66例患者行MRI检查，其中TWI表现为等信号60例（90.9％），低信号6例（9.1％）；T2 WI表现为高信号51例（77.3％），等信号15例（22.7％）；明显强化49例（74.2％），中等强化13例（19.7％），轻度强化4例（6.1％）（图1）；肿物呈均匀强化59例（89.4％），不均匀强化7例（10.6％）（表1）。
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图 1 男性，51岁，左侧眼眶疼痛1周（a）～（e）分别为治疗前MRI平扫T1WI（a）、脂肪抑制T2WI（b）及增强横断面（c）和（d）、冠状面T1WI（e）；（f）为治疗后MRI增强横断面T1WI。显示左侧泪腺区条形肿物，T1WI呈等信号，T2WI呈高信号，增强扫描均匀明显强化（箭）；（f）放疗后MRI复查显示肿物消失（箭）。Figure 1. Male, 51 years old. Left orbital pain of one week duration2.2.5 CT特征
本组共有61例行增强CT检查。肿物呈明显强化43例（70.5％），中等强化13例（21.3％），轻度强化5例（8.2％）（图2）；均匀强化51例（83.6％），不均匀强化10例（16.4％）；2例浸润性生长的病例可见邻近骨质破坏（表1）。
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图 2 女性，52岁。右侧眼睑肿胀2周（a）～（d）为CT增强横断面图像，（e）和（f）分别为冠状面与矢状面重组图像。显示右侧结膜肿物向后累及肌锥，包绕眼球（箭）。肿物呈浸润性生长，均匀且明显强化。Figure 2. Female, 52 years old. Right eyelid swelling of two weeks duration3. 讨论
原发性眼部淋巴瘤以B细胞淋巴瘤为主，文献报道占90％ 以上[1-3]。本组病例中，B细胞淋巴瘤共79例，占96.3％，其中主要为粘膜相关淋巴组织淋巴瘤，其次为弥漫大B细胞淋巴瘤。眼部淋巴瘤男性略高于女性，文献报道为1.25∶1[4]，本组为1.45∶1。病变多发生于中老年人，本组中位年龄为53岁，与文献报道基本一致[1-3]。
本组病例中，患者临床症状表现多样，主要症状包括眼睑肿胀、眼球突出、疼痛、结膜炎等，同一患者可表现为多种症状。有文献认为单眼突出可以作为淋巴瘤的特异性临床征象，需积极进行MRI或CT等影像检查除外眼部淋巴瘤[4]。淋巴瘤可累及眼眶任何部位，本组最多见于结膜，占35.4％，与文献报道相仿[1,7]，其次为眼睑、肌锥周围等部位。
原发性眼部淋巴瘤以单眼受累多见，尤其是粘膜相关淋巴组织淋巴瘤及弥漫大B细胞淋巴瘤，而双眼受累多见于套细胞淋巴瘤[1]。本组研究中，有23例双眼受累，占28.0％，高于文献报道。分析其原因，可能与就诊该两家医院的病例多为较复杂病例有关。3例套细胞淋巴瘤中，有2例为双眼受累，与文献报道一致。Olsen等[1]认为双眼较单眼受累提示预后不良，这可能与肿瘤负荷重、较高的临床分期等因素有关。双眼受累以结膜部位最多见，本组共有14例双侧结膜受累，占双眼受累病例的60.9％。
本组原发性眼部淋巴瘤MRI TWI多表现为等信号，占90.9％，T2 WI多为高信号，占77.3％。增强扫描超过2/3病例呈明显强化，少数呈中等或轻度强化，且强化多较均匀，这与Lecler等[8]报道相仿。不均匀强化的肿瘤多因为生长速度快，血供不足导致肿瘤内部出现坏死，提示该肿瘤具有较高的恶性度[9-10]。本研究中，有7例病灶在增强MRI显示不均匀强化，分别为弥漫大B细胞淋巴瘤与套细胞淋巴瘤，与该两种肿瘤高恶性度相一致。
与增强MRI表现相仿，原发性眼部淋巴瘤在增强CT上仍以均匀明显强化为主，其中均匀强化占82.3％，明显强化占70.5％。与MRI相比，CT可以更直观、清楚观察肿物邻近骨质的改变。本组有2例病例由于肿物呈浸润性生长，邻近骨质受肿物压迫、侵袭而出现吸收破坏，因此提醒临床医生在手术时或肿瘤放疗时要注意手术或放疗野范围及放疗剂量的调整。本研究未进一步分析不同亚型间淋巴瘤的影像表现，Juniat等[11]认为通过影像学难以进一步区分淋巴瘤的病理亚型。
原发性眼部淋巴瘤的发生在近几年有增高的趋势，其发病原因尚不明确。有作者认为肿瘤发生可能与机体长期存在的慢性感染有关，尤其是粘膜相关淋巴组织淋巴瘤。这些慢性感染包括衣原体感染、幽门螺杆菌感染、慢性肝炎等[12-14]。机体免疫状态也被认为与眼部淋巴瘤的发生具有一定的相关性。Nutting等[15]报道桥本氏甲状腺炎引起的甲状腺眼病可能与粘膜相关淋巴组织淋巴瘤的发生有关。李开明等[16]也曾报道IgG4相关性眼病与眼附属器黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的发生相关。
发生于眼眶的炎性假瘤由于具有与原发性眼部淋巴瘤的相似的症状，在临床工作中容易混淆，应注意二者鉴别，眼眶炎性假瘤是一种与免疫相关的疾病，以青少年与中年相对多见，伴有眼眶的炎性改变是其与原发性眼部淋巴瘤的重要鉴别点之一[17]。根据受累部位可分为眶前炎症、弥漫性眼眶炎症、眼眶肌炎或泪腺炎。二者有时临床鉴别有一定困难，必要时需组织活检，以免贻误诊断。
对于原发性眼部淋巴瘤，手术多在术前诊断不明确、肿瘤表浅或肿瘤较大需缓解压迫症状时进行，单一的手术治疗不足以改善患者的预后[1,7,13]。对于低度恶性的淋巴瘤如粘膜相关淋巴组织淋巴瘤，中等度的放射治疗剂量可以取得较好的治疗效果[7,16,18]。而对于恶性度较高的肿瘤，如弥漫大B细胞淋巴瘤，多需采用化疗或化疗联合放疗[1,10]。本组最多见的治疗方法为手术+放疗或化疗，占总例数的1/2。关于不同治疗方案或不同亚型淋巴瘤对患者预后的影响，我们将在未来的工作中进一步研究。
总之，原发性眼部淋巴瘤以B细胞淋巴瘤多见，尤其是粘膜相关淋巴组织淋巴瘤。单眼较双眼受累常见，可局限性或浸润性生长，病灶在MRI或CT上以均匀、明显强化为主，是其特征性表现之一。影像特征结合临床病史有助于原发性眼部淋巴瘤的早期诊断，为临床精准、个体化治疗提供重要的参考依据。
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图 3 男，63岁，GOLD 2级。正常对照受试者与轻中度COPD患者PRMEmph％（红色区域）存在差异，轻中度COPD患者病变明显加重
Figure 3. Male, 63 years old, GOLD grade 2. There was a difference in PRMEmph％ (red area) between normal controls and patients with mild to moderate COPD, and the lesions of patients with mild to moderate COPD were significantly aggravated
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图 4 CT定量参数区分轻中度COPD患者肺气肿的ROC
Figure 4. ROC of CT quantitative parameters to differentiate emphysema in patients with mild to moderate COPD
表 1 一般资料结果比较
Table 1 Comparison of general information and results
项目 正常对照组（n=55） 轻中度COPD患者（n=52） 统计检验 $t/ {\chi }^{2}/Z $ P 年龄/岁 58.130±8.228 58.700±9.622 -0.735 0.464 性别（男/女） 53/2 40/12 8.883 0.003 BMI/（kg/m2） 24.573±2.975 23.380±2.507 1.684 0.096 吸烟指数 400.000（392.000） 655.000（800.000） -3.327 0.001 FVC/L 3.461±0.769 3.270±1.052 1.248 0.215 FEV1％/％ 81.570±14.395 69.640±13.654 3.008 0.003 FEV1/FVC/％ 81.030±10.000 58.880±9.771 12.236 ＜0.001 注：正态资料用$\bar{x}$±s表示，偏态资料用M(Q)表示。 
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表 2 正常对照与轻中度COPD组间CT定量指标比较
Table 2 Comparison of CT quantitative indexes between the normal control and mild to moderate COPD groups
项目 正常对照组（n=55） 轻中度COPD患者（n=52） 统计检验 Z P 吸气相LAA％-950/％ 19.210（7.890） 28.160（12.080） -4.323 ＜0.001 呼气相LAA％-910/％ 10.380（10.360） 26.210（26.680） -6.439 ＜0.001 PRMEmph％/％ 4.055（3.570） 15.610（18.590） -6.697 ＜0.001 PRMfSAD％/％ 14.685（11.640） 27.810（15.280） -4.806 ＜0.001 PRMNormal％/％ 59.615（15.120） 37.340（37.490） -5.273 ＜0.001 注：偏态资料用M(Q)表示。
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表 3 CT定量参数与肺功能的相关性
Table 3 Correlations between CT quantitative parameters and pulmonary function
CT定量参数 相关系数及其检验rS（P） FVC/L FEV1％/％ FEV1/FVC/％ 吸气相LAA％-950/％ 0.044（0.655） -0.150（<0.122） -0.512（<0.001） 呼气相LAA％-910/％ -0.301（0.002） -0.394（<0.001） -0.668（<0.001） PRMEmph％/％ -0.269（0.005） -0.361（<0.001） -0.696（<0.001）
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